Involvement of microRNAs in erythropoiesis deregulation following Chronic Kidney Disease
Implication des micro-ARNs dans les dérégulations de l'érythropoïèse consécutives à l'insuffisance rénale chronique
Résumé
Chronic kidney disease (CKD) is a global health condition characterized by a progressive deterioration of kidney function. It is associated with high serum levels of uremic toxins (UT), such as Indoxyl Sulfate (IS), which may participate in the genesis of several uremic complications. Anemia is one of the major complications in CKD patients that contribute to cardiovascular disease and increase morbi-mortality in these patients. Using cellular and pre-clinical models, we studied cellular and molecular effects of IS on the growth and differentiation of erythroid cells. First, we examined the effect of clinically relevant concentrations of IS (up to 250 µM) in the UT7/EPO cell line. IS at 250 µM increased apoptosis of UT7/EPO cells at 48h compared to the control condition. Then, in IS-treated human primary CD34+ cells and in a 5/6 nephrectomized (5/6 Nx) mice model, a blockage at the burst-forming unit-erythroid (BFU-E) stage of erythropoiesis was also observed. Finally, IS deregulates a number of erythropoietic related genes such as GATA-1, Erythropoietin-Receptor (EPO-R), and β-globin. Our findings suggest that IS could affect cell viability and differentiation of erythroid progenitors by altering erythropoiesis and contributing to the development of anemia in CKD
L'insuffisance rénale chronique (IRC) est un problème de santé mondial caractérisé par une détérioration progressive de la fonction rénale. Elle est associée à des taux sériques élevés de toxines urémiques (TU), tel que l'indoxyl sulfate (IS), qui peut induire plusieurs complications urémiques. L'anémie est l'une des principales complications chez les patients atteints d'IRC qui contribue aux maladies cardiovasculaires et augmente la morbi-mortalité chez ces patients. En utilisant des modèles cellulaires et précliniques, nous avons étudié les effets cellulaires et moléculaires de l'IS sur la prolifération et la différenciation des cellules érythroïdes. Tout d'abord, nous avons examiné l'effet de l'IS à des concentrations retouvées chez ces patients (jusqu'à 250 µM) sur la lignée cellulaire UT7/EPO. L'IS à 250 µM a augmenté l'apoptose des cellules UT7/EPO à 48h par rapport à la condition contrôle. Ensuite, dans des cellules primaires humaines CD34+ traitées par l’IS et dans un modèle de souris néphrectomisées 5/6 (5/6 Nx), un blocage au stade de l'érythropoïèse burst-forming unit-erythroid (BFU-E) a été observé. Enfin, l'IS dérégule un certain nombre de gènes liés à l'érythropoïèse, tels que GATA-1, le récepteur de l'érythropoetine (EPO-R) et la β-globine. Nos résultats suggèrent que l'IS pourrait affecter la viabilité cellulaire et la différenciation des progéniteurs érythroïdes altérant ainsi l'érythropoïèse et contribuant au développement de l'anémie dans l'IRC
Domaines
Biologie cellulaire
Origine : Version validée par le jury (STAR)