On the selection of unconventional CD8+ T-cell during human thymopoiesis
Séléction de CD8 non conventionnel au cours de la thymopoïèse humaine
Résumé
Specificity is the hallmark of the adaptive immune response. For T cells, specificity is mediated by T cell receptors (TCRs), which interact with peptides presented by major histocompatibility complex molecules through their complementary-determining-region-3 (CDR3). TCRs are formed by rearrangements between hundreds of gene segments at the alpha and beta loci, theoretically generating >1019 sequences. TCR selection during thymopoiesis releases for each individual a repertoire of approximately 107 to 108 unique TCRs. How evolution shaped a process that selects TCRs that would efficiently respond to antigens that are not yet present is a central question of immunology. The paradigm is that the selection of a diverse enough repertoire of TCRs should always provide a proper specificity for any given need. Expansion of such rare T cells would provide enough fighters for an efficacious immune response and later enough antigen-experienced cells for memory. However, this theory is challenged by overlooked data questioning the essence of specificity, including robust experimental and epidemiological data highlighting heterologous immunity, i.e. exposure to one agent protecting against infection by another. We show here that, during human thymopoiesis, there is a marked enrichment of CDR3s with high generation probabilities, shared between individuals and specific for viral peptides. Furthermore, at the single cell level, unique alpha/beta TCRs to which these CDR3s belong can bind multiple peptides from different viruses. Our results support an evolutionary selection that favors polyspecific TCRs for antiviral responses and heterologous immunity.
La spécificité est la caractéristique de la réponse immunitaire adaptative. Pour les cellules T, la spécificité est médiée par les récepteurs des cellules T (TCR), qui interagissent avec les peptides présentés par les molécules du complexe majeur d'histocompatibilité via leur domaine hypervariable 3 (CDR3). Les TCR sont formés par des réarrangements entre des centaines de gènes alpha et bêta, générant théoriquement plus de 1019 séquences différentes. La sélection de TCR pendant la thymopoïèse génère pour chaque individu un répertoire d'environ 107 à 108 TCR uniques. La façon dont l'évolution a façonné un processus qui sélectionne les TCR qui répondraient efficacement aux antigènes qui ne sont pas encore présents est une question centrale de l'immunologie. Le paradigme est que la sélection d'un répertoire composé de TCR suffisamment divers devrait toujours fournir une spécificité appropriée pour une réponse immunitaire efficace et pour la mémoire immunitaire. Cependant, cette spécificité est remise en question par des données négligées. En effet, des données expérimentales et épidémiologiques mettent en évidence une immunité hétérologue, c'est-à-dire que l'exposition à un agent permet une protection efficace contre l'infection par un autre agent. Nous montrons ici que, lors de la thymopoïèse humaine, il existe un enrichissement marqué en CDR3 avec des probabilités de génération élevées, partagées entre les individus et spécifiques des peptides viraux. Nos résultats soutiennent une sélection évolutive qui favorise les TCR polyspécifiques pour les réponses antivirales et l'immunité hétérologue.
Origine : Version validée par le jury (STAR)