BCL11B mutations in patients affected by a neurodevelopmental disorder with reduced type 2 innate lymphoid cells - Archive ouverte HAL Accéder directement au contenu
Article Dans Une Revue Brain - A Journal of Neurology Année : 2018

BCL11B mutations in patients affected by a neurodevelopmental disorder with reduced type 2 innate lymphoid cells

, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , (1) , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,
1
Davor Lessel
  • Fonction : Auteur
Christina Gehbauer
  • Fonction : Auteur
Nuria C. Bramswig
  • Fonction : Auteur
Caroline Schluth-Bolard
  • Fonction : Auteur
Sathish Venkataramanappa
  • Fonction : Auteur
Koen L. I. Van Gassen
  • Fonction : Auteur
Maja Hempel
  • Fonction : Auteur
Tobias B. Haack
  • Fonction : Auteur
Anja Baresic
  • Fonction : Auteur
Casie A. Genetti
  • Fonction : Auteur
Mariana F. A. Funari
  • Fonction : Auteur
Ivana Lessel
  • Fonction : Auteur
Leonie Kuhlmann
  • Fonction : Auteur
Ruth Simon
  • Fonction : Auteur
Pentao Liu
  • Fonction : Auteur
Jonas Denecke
  • Fonction : Auteur
Alma Kuechler
  • Fonction : Auteur
Ineke De Kruijff
  • Fonction : Auteur
Moneef Shoukier
  • Fonction : Auteur
Monkol Lek
  • Fonction : Auteur
Thomas Mullen
  • Fonction : Auteur
Hermann-Josef Luedecke
  • Fonction : Auteur
Antonio M. Lerario
  • Fonction : Auteur
Robin Kobbe
  • Fonction : Auteur
Thorsten Krieger
  • Fonction : Auteur
Marine Lebrun
  • Fonction : Auteur
Boris Keren
Caroline Nava
Julien Buratti
Alexandra Afenjar
  • Fonction : Auteur
Marwan Shinawi
  • Fonction : Auteur
Maria J. Guillen Sacoto
  • Fonction : Auteur
Julie Gauthier
  • Fonction : Auteur
Fadi F. Hamdan
  • Fonction : Auteur
Anne-Marie Laberge
  • Fonction : Auteur
Philippe M. Campeau
  • Fonction : Auteur
Raymond J. Louie
  • Fonction : Auteur
Sara S. Cathey
  • Fonction : Auteur
Immo Prinz
  • Fonction : Auteur
Alexander A. L. Jorge
  • Fonction : Auteur
Paulien A. Terhal
  • Fonction : Auteur
Boris Lenhard
  • Fonction : Auteur
Dagmar Wieczorek
  • Fonction : Auteur
Tim M. Strom
  • Fonction : Auteur
Pankaj B. Agrawal
  • Fonction : Auteur
Stefan Britsch
  • Fonction : Auteur
Eva Tolosa
  • Fonction : Auteur
Christian Kubisch
  • Fonction : Auteur

Résumé

The transcription factor BCL11B is essential for development of the nervous and the immune system, and Bcl11b deficiency results in structural brain defects, reduced learning capacity, and impaired immune cell development in mice. However, the precise role of BCL11B in humans is largely unexplored, except for a single patient with a BCL11B missense mutation, affected by multisystem anomalies and profound immune deficiency. Using massively parallel sequencing we identified 13 patients bearing heterozygous germline alterations in BCL11B. Notably, all of them are affected by global developmental delay with speech impairment and intellectual disability; however, none displayed overt clinical signs of immune deficiency. Six frameshift mutations, two nonsense mutations, one missense mutation, and two chromosomal rearrangements resulting in diminished BCL11B expression, arose de novo. A further frameshift mutation was transmitted from a similarly affected mother. Interestingly, the most severely affected patient harbours a missense mutation within a zinc-finger domain of BCL11B, probably affecting the DNA-binding structural interface, similar to the recently published patient. Furthermore, the most C-terminally located premature termination codon mutation fails to rescue the progenitor cell proliferation defect in hippocampal slice cultures from Bcl11b-deficient mice. Concerning the role of BCL11B in the immune system, extensive immune phenotyping of our patients revealed alterations in the T cell compartment and lack of peripheral type 2 innate lymphoid cells (ILC2s), consistent with the findings described in Bcl11b-deficient mice. Unsupervised analysis of 102 T lymphocyte subpopulations showed that the patients clearly cluster apart from healthy children, further supporting the common aetiology of the disorder. Taken together, we show here that mutations leading either to BCL11B haploinsufficiency or to a truncated BCL11B protein clinically cause a non-syndromic neurodevelopmental delay. In addition, we suggest that missense mutations affecting specific sites within zinc-finger domains might result in distinct and more severe clinical outcomes.

Dates et versions

hal-03600553 , version 1 (07-03-2022)

Identifiants

Citer

Davor Lessel, Christina Gehbauer, Nuria C. Bramswig, Caroline Schluth-Bolard, Sathish Venkataramanappa, et al.. BCL11B mutations in patients affected by a neurodevelopmental disorder with reduced type 2 innate lymphoid cells. Brain - A Journal of Neurology , 2018, 141 (8), pp.2299-2311. ⟨10.1093/brain/awy173⟩. ⟨hal-03600553⟩

Collections

U-PICARDIE CHIMERE
29 Consultations
0 Téléchargements

Altmetric

Partager

Gmail Facebook Twitter LinkedIn More