Étude de la variabilité des concentrations plasmatiques maximales en RS- et R-kétamine et leurs métabolites en fonction du sexe chez des rats
Résumé
Objectifs
L’utilisation de la kétamine, un anesthésique antagoniste du récepteur N-méthyl-D-Aspartate (RNMDA), est en cours d’évaluation dans le traitement de l’addiction à l’alcool. Il a déjà été montré des disparités d’efficacité de la kétamine en fonction du sexe et de l’énantiomère administré dans d’autres pathologies. Dans un essai préclinique multicentrique international de consommation chronique d’alcool, nos résultats montrent que les rats femelles répondent mieux que les mâles ; et que la RS-kétamine est plus efficace que l’énantiomère R. Notre hypothèse est que des différences pharmacocinétiques entre les sexes et entre les énantiomères puissent, en partie, expliquer cette hétérogénéité de réponse. Notre objectif est donc de comparer les concentrations maximales (Cmax) de RS- et de R-kétamine ainsi que celles de leurs métabolites (norkétamine [NK], hydroxynorkétamine [HNK] et dihydronorkétamine [DHNK]) chez le rat.
Méthode
Vingt-deux rats (11 femelles et 11 mâles) Wistar reçoivent la R-kétamine et son racémique (RS-kétamine) par voie intra-péritonéale (20 mg/kg). Des prélèvements sanguins sont réalisés 1 heure (Cmax) après administration.
Les concentrations plasmatiques de RS-, R-kétamine et de NK, HNK et DHNK sont déterminées par LC-MS/MS (Shimadzu®, Marne-la-Vallée, France). Les molécules sont extraites à partir de 25 μL de plasma de rat par une solution d’acétonitrile contenant la kétamine-d4. La séparation chromatographique est réalisée sur une colonne Acquity UPLC BEH C18 (1,7 μM ; 2,1 × 50 mm – Water®, Saint-Quentin-en-Yvelines, France). Les molécules sont éluées par un gradient de phase mobile B (isopropanol/acétonitrile, 90/10, v/v) et de phase mobile A (eau ultrapure avec 0,02 % d’acide formique et 2mM de formiate d’ammonium). Les données sont acquises en mode MRM après ionisation en mode ESI positif.
Résultats
Nos résultats montrent que les mâles ont des concentrations deux fois inférieures en kétamine (p = 0,0001), en NK (p < 0,0001) et 12 fois supérieure en DHNK (p < 0,0001) comparativement aux femelles. Les ratios métaboliques NK/K, HNK/K et DHNK/K sont significativement supérieurs chez les mâles. Lorsque la R-kétamine est administrée, les concentrations en kétamine, NK et HNK sont jusqu’à deux fois inférieures chez les mâles et les femelles comparativement à celles mesurées après administration de RS-kétamine (p < 0,0001).
Conclusion
Des différences pharmacocinétiques en fonction du sexe et du racémique pourraient expliquer ces disparités de réponse sur la consommation d’alcool par les rats. Dans notre étude, les mâles présentent un métabolisme accéléré avec des ratios métaboliques plus élevés, menant à des concentrations en DHNK, métabolite ayant le moins d’affinité pour RNMDA, jusqu’à 12 fois supérieures par rapport aux femelles. La clairance de la kétamine est également accélérée chez les mâles. Cela pourrait expliquer la meilleure efficacité de la kétamine chez les femelles.
Nos résultats montrent une accumulation supérieure des métabolites après administration de RS-kétamine par rapport à la R-kétamine. Ils font écho à une étude clinique montrant la R-kétamine inhibant la clairance de la S-kétamine, conduisant ainsi à l’accumulation plasmatique de cette dernière. Sachant que l’affinité de la S-kétamine pour RNMDA est supérieure, cela pourrait expliquer la meilleure efficacité de la RS-kétamine. Enfin, l’accumulation moindre des métabolites de la R-kétamine pourrait être dû à la cinétique de déméthylation en NK plus rapide pour la S-kétamine que pour la R-kétamine.
Finalement, l’analyse de la pharmacocinétique permet d’expliquer l’hétérogénéité de l’efficacité de la kétamine sur la consommation d’alcool chez les rats. Il est important que ces différences soient confirmées lors d’études cliniques afin de mieux comprendre l’hétérogénéité d’efficacité entre énantiomères de la kétamine mais également entre les sexes.